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程序性逝世蛋白1 (programmed cell deathprotein 1,PD-1) 与PD-1配体(programmed celldeath-ligand 1,PD-L1)在恶性肿瘤的免疫医治中起重要作用。PD-1是CD28超家族成员之一,是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白,也是一种免疫检查点分子。免疫检查点分为免疫按捺检查点和免疫促进检查点,而PD-1是活化的T细胞检查点免疫按捺受体,经过与其配体PD-L1的相互作用来调理T细胞的免疫功用。有研讨显现,多发骨髓瘤患者的骨髓瘤细胞上PD-L1过表达。这种过表达也见于其他恶性肿瘤中。PD-1/PD-L1信号通路阻断的免疫医治能够开释免疫系统功用以反抗恶性肿瘤。肿瘤细胞躲避免疫系统的才能是大多数恶性肿瘤最丧命的特征之一。PD-L1高表达是免疫躲避的重要要素,抗PD-1/PD-L1医治,或许是抗肿瘤医治有期望的靶点。Ashizawa等以为,T细胞上PD-1和肿瘤细胞上PD-L1表达的上调,诱导按捺信号以按捺T细胞活化,导致免疫微环境的按捺。免疫检查点按捺剂现在已成为恶性肿瘤患者医治的柱石。

恶性骨肿瘤分为恶性原发性骨肿瘤和搬运性骨肿瘤2类。而恶性原发性骨肿瘤又分为成骨性和成软骨性2类,成骨性原发性骨肿瘤包含成骨肉瘤和皮质旁成骨肉瘤,成软骨性原发性骨肿瘤包含间叶性软骨肉瘤、近皮质软骨肉瘤和软骨肉瘤。关于恶性骨肿瘤中PD-1和PD-L1表达的研讨较少,咱们在本文中就其研讨进展进行总结和展望。

Kim等的研讨成果显现,PD-L1在多种软安排肉瘤中表达,而PD-1首要表达于肿瘤滋润的淋巴细胞中,其可作为软安排肉瘤新的预后目标。Paydas等的研讨成果显现,PD-1在肉瘤安排和微环境中的表达率分别为17%和12%,而PD-L1的表达分别为29%和30%。肿瘤细胞中配体PD-L1高表达,导致在肿瘤微环境中PD-1信号通路继续处于激活状态,按捺了T细胞的功用,导致肿瘤细胞无法被杀伤。Torabi等经过免疫组化检测发现,在正常骨骼肌和骨安排中,PD-1和PD-L1的表达均为阴性;而骨肉瘤和软骨肉瘤安排中,PD-1呈阳性表达,PD-L1为阴性表达。Dong等在骨骼肌细胞中检测到PD-L1 mRNA的表达。Costa Arantes等的研讨中归入口腔骨肉瘤患者13例,成果显现,69.2%的患者恶性成骨细胞中人白细胞抗原G (human leucocyte antigen-G,HLA-G)、人白细胞抗原E(human leucocyte antigen-E,HLA-E) 和PD-L1高表达。Chowdhury等报导了PD-L1表达阳性肿瘤的份额,其间尤文氏肉瘤为57%(8/14),骨肉瘤为47%(7/15)。为了进一步研讨PD-1和PD-L1在恶性骨肿瘤中的表达状况,Torabi等对骨肉瘤、尤文氏肉瘤细胞系进行了Western blot检测,成果显现,骨肉瘤和尤文氏肉瘤细胞系中均存在PD-1的表达;尽管PD-L1的表达呈阴性,但标本长期曝光后,能检测到PD-L1的弱小条带。PCR检测成果也显现,与PD-1 mRNA的表达比较,PD-L1 mRNA在骨肉瘤和尤文氏肉瘤细胞系中的表达是十分低的。van Erp等在35%的骨肉瘤安排中检测到高水平的CD8+淋巴细胞,并发现19%的尤文氏肉瘤细胞中有PD-1的表达。

由此可见,绝大多数恶性骨肿瘤中有PD-1的表达。可是关于是否存在PD-L1的表达,现在学者们的观念纷歧。

免疫医治经过阻断PD-L1信号通路能够用于晚期实体肿瘤的医治。不同类型恶性肿瘤对PD-1 免疫检查点按捺医治的反响率不同(18%~87%)。Zhu等进行了一项荟萃剖析共归入14项研讨,包含868例患者,成果显现,PD-L1的高表达是肉瘤患者预后不良的要素。包含抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体在内的较新药物尚未在骨肉瘤中得到充沛研讨,或许为进一步进步部分患者的生计率供给时机。Burr等的研讨成果显现,蛋白质CKLF样MARVEL穿膜结构域超家族成员6 (CKLF-like MARVEL transmembrane domain containingmember 6,CMTM6)能结合PD-L1,并保持其在细胞外表表达,调理抗肿瘤免疫性。Mezzadra等研讨成果也显现,PD-L1依托CMTM6和CMTM4能够有用地履行其按捺功用。Müller等的研讨成果显现,PD-L1的表达与恶性肿瘤患者的总生计时刻有关,高PD-L1的表达被以为是患者预后不良的要素。Spurny等对60例尤文氏肉瘤患者进行活检,均无法在肿瘤细胞上检测到PD-L1的表达,标明独自的PD-1检查点封闭不太或许引起对尤文氏肉瘤的有用免疫应对。因而,进一步辨认尤文氏肉瘤中的相关免疫躲避机制关于拟定有用的免疫靶向战略至关重要。Chowdhury等的研讨成果显现,CD8+淋巴细胞的份额添加与PD-1的表达显着有关。按肿瘤类型分组时,PD-L1阳性份额最高的患者生计率最差,CD8+淋巴细胞份额高的患者生计率更高。经过PD-1/ PD-L1阻断支撑CD8+T 细胞应对是一种可行的肿瘤医治战略。

新辅佐化疗的呈现使骨肉瘤患者的生计率得到了必定的进步,但随着化疗进入渠道期,患者的5年生计率依然停滞不前。Koirala等的研讨成果显现,25%的原发性骨肉瘤表达PD-L1,PD-L1的表达与T细胞、树突状细胞和天然杀伤细胞的存在有关,PD-L1的表达与较差的5年生计率有关( P=0.014),需求进一步的研讨来确认骨肉瘤靶向PD-1/PD-L1轴医治是否能进步患者的生计率。Kim 等的研讨成果显现,33%(6/18)的尤文氏肉瘤存在PD-L1表达,而间充质软骨肉瘤中则无PD-L1表达,PD-1/ PD-L1轴负调理T细胞功用,能够作为上述肿瘤医治的潜在靶点。靶向PD-1或其配体PD-L1,促进抗肿瘤T细胞活性,在一些晚期恶性骨肿瘤中产生了长效反响。因而,根据PD-1/ PD-L1途径的免疫医治或许能进步患者的生计率。一同因为放疗和化疗耐药,现在关于晚期软骨肉瘤尚无有用的医治办法。Kostine等的研讨成果显现,在约50%的去分解软骨肉瘤患者中存在与免疫滋润细胞和人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)Ⅰ类表达相关的PD-L1表达。

能够预见,PD-L1或许同样在恶性骨肿瘤的免疫医治中发挥重要作用,PD-1经过结合肿瘤微环境中的PD-L1按捺T细胞功用。Palmerini等证明了CD8+T效应细胞存在于骨肉瘤微环境中。Shen 等发现部分骨肉瘤患者中存在高水平表达的PD-L1,并且PD-L1的表达与肿瘤滋润淋巴细胞的数量呈正相关。因而咱们以为,PD-L1的表达或许会进步恶性骨肿瘤的免疫躲避作用,是影响患者预后的负面要素。Kleinovink等以为,由宿主和肿瘤细胞表达的PD-L1均能够按捺T细胞功用,因而,假如恶性肿瘤细胞不表达PD-L1,检查点医治也或许是有用的。但现在针对恶性骨肿瘤的免疫医治研讨较少,抗PD-L1药物研讨远景较为宽广,是一种新的免疫医治战略。

Shimizu等将小鼠骨肉瘤LM8细胞皮下移植入C3H小鼠构成肿瘤模型,移植后11 d,手术切除原发肿瘤。对医治组进行免疫医治( 抗PD-1、抗PD-L1和抗OX-86),成果标明,与对照组比较,抗体医治组小鼠存活时刻显着延伸(P=0.002),免疫医治对肿瘤的搬运性增殖起到了按捺作用,免疫检查点按捺剂或许是晚期实体瘤肺搬运的立异疗法。

骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤,骨肉瘤肺搬运后的1、2、5年生计率分别为93.3%、61.5%和11.5%。免疫医治或许能够经过按捺骨肉瘤的肺搬运而进步患者生计率。骨肉瘤是儿童和青少年最常见的骨恶性肿瘤。约束性病变患者能够经过化疗和手术切除医治,但关于搬运性骨肉瘤,免疫医治或许是最佳挑选。Sundara等在13%的原发骨肉瘤、25%的复发骨肉瘤和48%

的骨肉瘤搬运灶中发现PD-L1阳性表达,其表达与高T细胞滋润有关(P=0.002)。与原发性骨肉瘤比较,肿瘤滋润性T细胞和PD-L1表达在其搬运灶中的数量添加。Lussier等的研讨成果标明,PD-1/ PD-L1相互作用的阻断在体外和体内均显着改进了骨肉瘤反响性细胞毒性T淋巴细胞的功用,并且导致搬运性骨肉瘤的K7M2小鼠模型中肿瘤负荷下降和小鼠存活添加。现在,搬运性骨肉瘤患者的生计率依然不高,部分原因是肿瘤对惯例化疗或放射医治的耐药性,与原发灶比较,PD-L1 在搬运灶中表达更高,可见搬运性骨肉瘤患者中PD-1/ PD-L1相互作用的阻断,能够作为一种医治战略。

现在,关于PD-1/ PD-L1单克隆抗体在恶性骨肿瘤中的运用,文献报导纷歧。在Lussier等的研讨中,用于小鼠骨肉瘤模型体内阻断实验的抗PD-L1单克隆抗体为克隆10F. 9G2,购自美国BioXCell公司;而用于免疫荧光检测的抗PD-1 (ab52587)和抗PD-L1(ab174838)单克隆抗体购自美国Abcam公司。在Torabi等[5]的研讨中,骨和软安排 肉 瘤 标 本 使 用 的 是 一 种 抗PD-1抗 体(ab52587,购自美国Abcam公司) 和两种抗PD-L1 抗体( ab58810和ab205921,购 自 美 国Abcam公司),并以为运用单克隆抗体的不同会导致PD-1/PD-L1表达的差异。Shimizu等在小鼠骨肉瘤模型中运用的单克隆抗体为抗PD-1(RMT3-23) 和抗PD-L1(10F.9G2),均购自美国BioXcell公司。由此可见,现在研讨中关于恶性骨肿瘤中PD-1/ PD-L1 单克隆抗体的选用差异较大。Torabi等以为,PD-L1单克隆抗体的纷歧致或许导致研讨中PD-L1阳性率的差异。

在临床上,分子印象学技能的广泛运用大大进步了恶性骨肿瘤患者原发灶的检出率,一同能更好地发现肿瘤的侵略规模及其他搬运部位。分子印象学技能,如放射性核素显像是一种无创、安全、活络的检测办法,能够从分子水平对恶性骨肿瘤进行前期检测,并评价其活动状况和医治作用。现在,国内外靶向药物医治恶性肿瘤方兴未已,但在恶性骨肿瘤方面的文献报导相对较少,而PD-1/ PD-L1相互作用的阻断又是恶性骨肿瘤潜在的医治战略。因而,根据PD-1/ PD-L1的分子印象技能在其前期确诊和医治中将会发挥很大的作用。

恶性骨肿瘤包含尤文氏肉瘤和骨肉瘤等,以往患者的医治首要是部分广泛切除或截肢加上足量的放疗之后再进行化疗,会形成其终身残疾,并且患者部分复发率高,5年生计率低于20%。现在,保肢医治是恶性骨肿瘤归纳医治的发展趋势。恶性肿瘤存在高度的异质性,多种医治联合以及个体化医治是不错的挑选,化疗或放疗联合免疫医治能够进步医治作用。当然,关于恶性骨肿瘤,靶向医治如内皮素1受体A按捺剂等,也是十分有期望的,其大型Ⅲ期实验正在研讨中。Schwab等的研讨显现,在62%的脊索瘤和48%的软骨肉瘤中能检测到高分子量的黑色素瘤相关抗原( high molecularweight-melanoma associated antigen,HMW-MAA) 表达,其也是免疫医治的潜在靶标。Hiraki等以为,即便软骨肉瘤中HLA表达部分丢掉,肿瘤特异性免疫医治也能够用于医治恶性肿瘤。总归,恶性骨肿瘤的医治办法许多,其间PD-1/PD-L1免疫检查点医治十分有远景。PD-1是T细胞按捺受体,与配体PD-L1相互作用,在T细胞功用性紊乱时继续表达,在肿瘤中作为中止信号约束T细胞的效应功用。现在的研讨现已证明,在搬运性骨肉瘤的动物模型中,阻断PD-1/ PD-L1的表达,能够进步其T细胞功用,乃至能够按捺恶性骨肿瘤的搬运。在手术技巧不断老练的一同,能够预见,免疫检查点阻滞是晚期恶性骨肿瘤患者的新期望,而PD-1/ PD-L1信号通路的阻断是十分好的挑选。

来历|医学空间战略合作伙伴《中华肿瘤杂志》2019年第41卷第6期,转载请标明出处。

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